Khoảng năm 1561, bà cưới Toyotomi Hideyoshi, người sau này sẽ trở thành một trong ba người thống nhất vĩ đại của Nhật Bản. Lúc bấy giờ, Hideyoshi chưa thành danh, và cuộc hôn nhân của 2 người không gây được tiếng vang trong giới quý tộc. Dẫu vậy, đó là một cuộc hôn nhân hạnh phúc và Hideyoshi rất kính trọng người vợ cao quý này của mình.

Sau khi Hideyoshi nhậm chức Quan bạch năm 1585, Nene nhận tước hiệu Bắc Chánh sở (Kita no Mandokoro).

Là vợ của Hideyoshi, Nene nổi tiếng vì là người ông hay tâm tình trò chuyện nhất. Vì bà là con gái của samurai, bà có quan hệ họ hàng với vài thuộc hạ của Hideyoshi. Trong đó có Sugihara Ietsugu (bác của Nene), Kinoshita Iesada (anh của Nene), Kobayakawa Hideaki (cháu của Nene) và Asano Nagamasa (anh rể của Nene). Asano sau này sẽ giữ một vị trí quan trọng trong triều đình khi Hideyoshi lên năm quyền.

Mặc dù Nene không sinh người con nào cho Hideyoshi (có lẽ bà là người vô sinh), bà được biết đến là một người phụ nữ thông minh và đôi khi đưa ra lời khuyên Hideyoshi về công việc chính sự qua các lá thư. Khi Hideyoshi được ban một thái ấp rộng lớn ở tỉnh Ōmi sau khi gia tộc Azai và gia tộc Asakura bị đánh bại, ông miễn thuế ở sở chỉ huy của mình tại Nagahama, nhưng sau đó bội ước không cho dân chúng được hưởng ưu đãi thuế đắc biệt. Tuy vậy, Nene phản đối quyết định thứ hai của Hideyoshi, và kết quả là Hideyoshi hủy bỏ nó và lại giảm thuế cho nhân dân. Dịp khác, Nene lại đưa ra lời khuyên cho Hideyoshi về các sự vụ với dân chúng.

Có một câu chuyện được ghi lại rằng, Hideyoshi thường xuyên viết thư cho Nene về những việc mà ông làm đã đến đâu. Hideyoshi làm việc này sau cuộc xâm lược lãnh địa của Sassa Narimasa ở vùng Hokuriku và sau chiến dịch đánh gia tộc Shimazu, và có lẽ trong suốt sự nghiệp của ông.

Khi Hideyoshi thống nhất Nhật Bản, Nene thường đi dự tiệc cùng ông. Nene lịch sự và nhã nhặn với khách của mình mọi lúc mọi nơi, và khi Thiên hoàng Go-Yozei cùng đoàn tùy tùng đến dinh thự Kyotite của Hideyoshi năm 1588, Nene tự động tặng rất nhiều quà cho khách của Hideyoshi. Nene lo lắng cho Hideyoshi kể cả khi ông đang trên giường bệnh. Cuối cùng, khi Hideyoshi đang hấp hối, bà thậm chí khẩn cầu triều đình tiến hành cúng lễ và nhảy múa để cầu cho Hideyoshi chóng hồi phục.

Mặc dù được sủng ái, Nene vẫn cạnh tranh với những người phụ nữ khác của Hideyoshi để được ông chú ý đến, như Yodo-Dono. Trong bức thư do Oda Nobunaga gửi cho Nene, Oda Nobunaga cũng lưu ý về việc Hideyoshi đôi khi không hài lòng với Nene. Trong khi tình yêu giữa Nene và Hideyoshi là đến từ cả hai bên, Hideyoshi vẫn có vài thê thiếp vì Nene không sinh được cho ông đứa con nào.

Có những tin đồn, dù chưa được kiểm chứng, rằng trong trận Sekigahara, Nene đã đứng về phía nhà gia tộc Tokugawa. Các tin đồn khác cho rằng trước khi bà kết hôn với Hideyoshi, Maeda Toshiie, một chư hầu của cả Oda và Toyotomi, từng say đắm bà.